La fondazione della chiesa viene fatta risalire al VII secolo ad opera del papa Leone II il quale la dedica a S. Sebastiano ed a S. Giorgio ma è probabile che la costruzione abbia utilizzato strutture murarie preesistenti, forse appartenenti ad un edificio civile di epoca classica e ad una diaconia.

La stessa pianta della chiesa, assai irregolare, è la testi-monianza di una fabbrica cresciuta per aggiunte e trasformazioni succedutesi in varie fasi storiche. Il papa Zaccaria (741-752), di origine greca, trasferisce dalla Cappadocia la testa del martire Giorgio che colloca nella chiesa, in quell'epoca, al centro di una zona frequentata da funzionari, mercanti e milizie bizantine. Consistenti lavori di rifacimento e restauro mutano l'assetto architettonico dell'edificio nel corso del IX secolo sotto il pontificato di Gregorio IV.

Nella metà del XIII secolo viene costruito il portico, dono del priore Stefano di Stella, con la bella iscrizione in caratteri gotici sulla trabeazione che lo ricorda; probabilmente nello stesso periodo o poco prima viene eretto anche il campanile.

Tra la fine del Duecento ed i primi anni del Trecento, si esegue l'affresco nell'abside donato dal cardinale Giacomo Gaetano Stefaneschi ed attribuito al Cavallini o alla sua scuola.

Altri interventi vengono realizzati nel XV e XVI secolo mentre tra il 1665 ed il 1669, sotto il pontificato di Clemente IX, viene restaurato il portico a cui viene tolta una campata e mutato l'andamento della copertura da una a tre falde.

Nel corso dell'Ottocento, dopo una fase di decadenza e di degrado, la chiesa subisce considerevoli lavori di consolidamento e restauro (sotto i pontificati di Leone XII, Gregorio XVI e di Pio IX), durante i quali viene parzialmente ricostruita la parte terminale della facciata, rialzata e rivestita poi con un intonaco a finta cortina (1824-25), vengono rinforzate le murature del fianco sinistro, consolidato il campanile ed eseguite opere di risanamento dalla umidità. Tra il 1923 ed il 1926, il monumento è oggetto di un radicale intervento di restauro ad opera della Soprintendenza ai Monumenti di Roma e sotto la direzione di Antonio Mufioz. L'obiettivo dell'intervento è quello di restituire alla chiesa il proprio aspetto "medievale", liberandola dalle aggiunte delle fasi storiche successive.

Vengono così riaperte le antiche finestre che davano luce alla navata centrale, riportato il pavimento alla sua quota originale, restaurata l'abside e rivestita di lastre marmoree; vengono anche rinvenuti numerosi frammenti di plutei e transenne che testimoniano l'esistenza di una antica schola cantorum attribuita al periodo di Gregorio IV (VIII-IX secolo), collocati poi da Mufioz sulle pareti interne della chiesa.

Altri interventi di carattere manutentivo alle coperture ed al ciborio e stonacature di murature, vengono realizzati dalla Soprintendenza ai Monumenti nel 1963. Poco prima dell'attentato era stato appena ultimato un intervento di rifacimento e restauro delle coper-ture della navata destra, che ha retto assai bene alla deflagrazione ed ha consentito di limitare considerevolmente i danni all'interno della chiesa.